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南臺灣技轉大亨鄭添祿 「三神器」技轉金破億元
2022-07-19 16:45:22如何加速將轉譯醫學研究成果落實在產業應用中，成為近年來臺灣生技醫藥產業發展的重要課題；做為學術研究成果的產地，全臺灣各大專院校的生醫/生技科系亦隨之起風，掀起創新創業的浪潮。
位在南臺灣的高雄醫學大學，十幾年來推動創新創業，力道也不輸給北部。而在高醫大產學研發扮演掌舵手、現任研究發展處研發長的鄭添祿，正是一名將轉譯醫學研究成果產業化，同時帶頭衝鋒、提攜後進投身產學鏈結的資深教師。
有著與南臺灣陽光相襯的膚色、富有親和力的鄭添祿，除了教育和研究工作，自稱平日也喜歡看漫畫、打球、下棋、麻將、釣魚和品酒。不過，在轉譯醫學成果上，他可說是不折不扣的狠角色。
鄭添祿從事抗體研發30年、投身逾百項抗體研究主題，最為人津津樂道的，不僅是實驗室年年獲得國家千萬以上經費補助，其在專利授權金上更是戰功顯赫，至今入袋的技轉金上看數億新台幣。
鄭添祿實驗室團隊也積極參與海外生技展會，將「祿」字招牌帶到海外，吸引國際目光。本圖攝於2019年10月日本生物科技展(BioJapan)。(攝影/巫芝岳)
Anti-PEG買家遍及各大藥廠 博班技轉金百萬入袋
鄭添祿的產學職涯之路，和別人走得很不一樣。約莫30年前，鄭添祿自高雄醫學院醫學技術學系畢業，當時他的同儕都去當醫檢師或是考後醫，但對抗體研發有濃厚興趣、希望能用抗體開發出檢驗試劑的他，毅然決然進入國防醫學院攻讀碩博士學位，師承首位將抗體融合瘤技術帶回臺灣的葉明陽教授。
在博士班期間，鄭添祿和葉明揚當時的博士後研究員(現為中央研究院生醫所特聘研究員)的羅傅倫(Steve R. Roffler)，鑽研抗體及其相關的基因工程，並開發出一種抗聚乙二醇(anti-PEG)抗體。
「聚乙二醇(PEG)是一種具有廣泛用途的聚分子，像是保養品、藥膏、藥物賦形劑都有它的蹤跡。在藥物開發上，無論是大分子或是小分子藥物，都可以藉由聚乙二醇修飾，讓藥物變成長效型，例如干擾素或紅血球生成素都已經使用PEG修飾，減少投藥的頻率。」鄭添祿說。
正因為PEG的用途甚廣，因此，相關的抗體市場也很大，一年有超過 600 億美金的市場。透過Anti-PEG抗體，可以定性定量所有聚乙二醇修飾過的物質，除了有利於藥動學研究、了解所開發藥物在生物體內的分布，也可以用在藥物檢驗上。目前，鄭天祿團隊開發出十幾種Anti-PEG抗體，至今已技轉超過500次、全世界百大藥廠幾乎都買過，20年累積下來技轉金已突破兩億。
「當時我跟老闆分技轉金，好像多了一份薪水，一年下來可以分到將近150萬元。」他笑說，「可惜當時跟老闆沒有想到出去開公司，否則可能就是全球第一家做抗PEG抗體的公司了！」
「抗體鎖」解決副作用 靈感來自《火影忍者》！
取得博士學位後，鄭添祿在2001年8月，順利在高醫大擔任助理教授，當時他的研究主題是專一性分子造影探針的研發。不過，雖然登上了《Journal of Nuclear Medicine》、《Radiology》等該領域知名期刊，但正因為專一性太高了，有興趣合作的業者評估後認為市場太小，合作開發的意願並不高。
五年後，全球吹起抗體藥物狂熱，已經累積十幾年抗體經驗的他決定轉向，鎖定了全世界抗體藥物尚待解決的副作用問題，並聚焦在自體免疫疾病的抗體上，例如類風溼關節炎、克隆氏症等。
「如果抗體在進入生物體後、就把抗原都抓光，可能反而會產生副作用。」鄭添祿舉例，治療類風濕性關節炎治療相關的全球熱銷藥Remicade，因為其作用對象TNF5α是免疫系統中重要的發炎因子，因此，造成免疫力下降的副作用，2018年就失去高達13億美元的銷售額！
此外，也有些藥物臨床試驗失敗的原因，是因為副作用過強，例如治療慢性血癌的Anti-CD28抗體，就可能會因為造成免疫風暴、甚至致死，目前已累積多達123種抗體株失敗。
「因此，最好可以開發出一種『抗體鎖』增加抗體的選擇性、降低副作用，讓抗體只在需要治療的部位發揮作用。如此一來，將能為抗體藥的產業應用帶來復活、增值、甚至新生的產業應用。」
然而，抗體鎖的研發並不順遂。直到某次鄭添祿翻閱日本漫畫《火影忍者》，看到書中角色被形似英文字母「H」的巨大柵欄箝制住的畫面，就讓他聯想到：能不能利用抗體結構上的絞鏈區(Hinge)做成抗體鎖？沒想到一試就成功了！
應用超過10種已上市抗體藥 10年技轉金約5.52億新臺幣
「透過基因工程，我們把抗體的絞鏈區移到抗體的頭部，當成抗體鎖。它上頭有蛋白酶切位，對應著疾病區域過度表現的蛋白酶。因此，當抗體移動到疾病的地方時就會活化。」鄭添祿說。
因為抗體鎖能夠針對不同的疾病蛋白酶來開鎖，所以每種抗體鎖都可以申請一項專利，目前已經成功用於超過10種已上市的抗體藥。鄭天祿透露，其抗體鎖技術已經和台灣醣聯生技醫藥公司合作開發，幫助他們降低藥物的副作用。
國外合作方面，2014年底這項技術技轉給美國上市公司，並簽下10年技轉金、共1,780萬美元(新臺幣約5.52億)，目前技轉合約已進行到第四年，開始進行多重轉授權(Sublicense)給全球各大藥廠，應用於改善現有抗體藥物的選擇性，預計將有百億美元以上的商機。
除了自體免疫疾病，鄭天祿最近也著手開發免疫檢查點藥物(Immuno-Checkpoint Drugs)，鎖定的首要目標是因為副作用過強而臨床開發失敗的藥物項目；次要的目標則是專利過期的藥物，藉由加上抗體鎖，幫助對原藥物會有嚴重副作用的病人得以使用。
雙功能抗體 助腫瘤標靶奈米藥物開發
除了Anti-PEG抗體和抗體鎖，鄭添祿實驗室第三有「錢」景的技術，是利用人類化雙功能抗體改變聚乙二醇-奈米分子的專一性，幫助開發腫瘤標靶新藥。
鄭添祿表示，甲氧基聚乙二醇(mPEG)修飾的奈米藥物(稱為mPEG-NPs)，例如微脂體(Liposomes)、微胞(Micelle)被認為是未來的第三代新藥，如果能利用化學方式，將抗體修飾於PEG-NPs，將能夠增進其標靶專一性。
不過，化學修飾法經常會造成修飾上抗體的PEG-NPs產生異質性，例如抗體修飾數目、方向不一等問題產生，限制了其臨床應用性。因此，鄭添祿與研究團隊研發出能將anti-HER2/EGFR scFv抗體，結合在人源化anti-mPEG Fab抗體C端、建構成雙功能抗體的技術。
鄭添祿表示，這種雙功能抗體的anti-mPEG端，能夠以非共價鍵結合各種mPEG-NPs的甲氧基末端，以克服化學修飾的異質性問題，並同時提供mPEG-NPs 獲得結合HER2/EGFR 的專一性，以追蹤HER2或EGFR過度表現腫瘤細胞，進而提升臨床上各種mPEG-NPs腫瘤新藥的開發。
不過，這項技術雖然已獲得台灣微脂體等公司的興趣，但現階段在活體中有相當比率的雙功能抗體會脫落的問題尚待克服，因此，正朝著增加親和力的方向改善。
鄭添祿表示，其開發的萬能抗體鎖技術，可增加抗體對疾病區域之選擇性，並降低全身性副作用。（圖/鄭添祿實驗室提供）
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